Relacja między genotypem a fenotypem w mukowiscydozie – analiza najbardziej powszechnej mutacji (F508)

Zwłóknienie CYSTIC jest wrodzonym zaburzeniem charakteryzującym się postępującą chorobą płuc, niewydolnością trzustki, upośledzonym wzrostem, podwyższonymi wartościami elektrolitów potu i innymi, mniej powszechnymi objawami klinicznymi, w tym niedrożnością stolca, polipowatością nosa i chorobą wątrobowo-żółciową.1 Prezentacja różni się w różnym wieku, a nasilenie choroby i jej tempo rozwoju w zajętych narządach znacznie się różnią. Chociaż większość pacjentów cierpi na niewydolność trzustki, która wymaga egzogennej terapii zastępczej enzymem, około 15 procent ma wystarczającą resztkową funkcję zewnątrzwydzielniczą trzustki, aby umożliwić normalne trawienie bez suplementów enzymatycznych 2 (chociaż wydzielanie enzymu mieści się w zakresie od normy do procent średniej wartości normalnej3). Termin wystarczalność trzustki został sformułowany w celu opisania stanu tej ostatniej grupy pacjentów, którzy na ogół są starsi w momencie rozpoznania i mają niższe poziomy chlorków w potu, łagodniejszą chorobę układu oddechowego, prawidłowy wzrost i lepsze ogólne rokowanie niż pacjenci z niewydolnością trzustki .2, 4 Stwierdziliśmy jednak, że u niewielkiego odsetka pacjentów z wystarczającą trzustką, ale znacznie zmniejszoną funkcją trzustki, wraz z wiekiem rozwija się niewydolność trzustki.5 6 7 Ponieważ występuje niezwykła zgodność statusu funkcji trzustki wśród członków dotkniętych chorobą w obrębie tej samej rodziny, 8 zasugerowaliśmy, że czynniki genetyczne mogą wpływać na stopień choroby trzustkowej i jej tempo progresji. Na poparcie tej hipotezy stwierdzono uderzającą różnicę pomiędzy pacjentami z wystarczającą trzustką a tymi z niewydolnością, w odniesieniu do allelowego i haplotypowego rozkładu markerów DNA ściśle związanych z locus genu mukowiscydozy.
Poprzez identyfikację i izolację genu mukowiscydozy na chromosomie 7,10 11 12 stwierdziliśmy, że około 70% zmutowanych chromosomów nosi swoistą delecję 3-bp (par zasad), która powoduje utratę reszty fenyloalaniny w pozycji aminokwasu 508 przypuszczalnego produktu genu (.F508). Dane na temat rozszerzonego haplotypu markera DNA sugerowały, że reszta puli genów zmutowanego mukowiscydozy składała się z wielu różnych mutacji, a pacjenci z wystarczającą trzustką mieli zmutowane allele, które różniły się od tych u pacjentów z niewydolnością trzustki.12 Na podstawie te obserwacje postawiliśmy hipotezę, że charakter mutacji związanych z mukowiscydozą może determinować fenotypową ekspresję choroby.
W niniejszym raporcie opisujemy wyniki rozszerzonego badania, w którym oceniano wielu pacjentów, powiązań między klinicznymi fenotypami mukowiscydozy a mutacją .F508. Oprócz funkcji trzustki, zbadaliśmy wskaźniki kliniczne, takie jak czynność płuc, pomiary wzrostu, obecność lub brak niedrożności smółki i poziomy chlorków potu.
Metody
Pacjenci
Grupa badana składała się z 293 pacjentów z mukowiscydozą, którzy regularnie uczęszczali do poradni mukowiscydozy w Szpitalu dla chorych dzieci w Toronto. Diagnoza została wcześniej potwierdzona u każdego pacjenta na podstawie obrazu klinicznego typowej choroby płuc lub choroby żołądkowo-jelitowej1 lub wywiadu rodzinnego na mukowiscydozę (lub dowolną kombinację tych cech) wraz z co najmniej dwiema nieprawidłowymi wartościami na testach chlorków potu.
[więcej w: magodent warszawa, quizwanie premium chomikuj, xarelto zamienniki ]