Relacja między genotypem a fenotypem w mukowiscydozie – analiza najbardziej powszechnej mutacji (F508) ad 8

Ekspresja innych, mniej powszechnych klinicznych objawów mukowiscydozy, w tym dysfunkcji wątroby, cukrzycy i zespołu dystalnej niedrożności jelit, może być również skorelowana ze specyficznymi mutacjami w genie mukowiscydozy, ale takie korelacje czekają na definicję pozostałych mutacji i pełna analiza genetyczna całej naszej populacji kliniki około 530 pacjentów. Całkowity odsetek pacjentów z allelem .F508 w badanych rodzinach wynosił 0,71 – nie różnił się istotnie od częstości 0,68 i 0,75 zgłoszonych w poprzednich badaniach.12, 25 Nasze wstępne (niepublikowane) dane wskazują, że pozostałe mutacje mukowiscydozy są raczej niejednorodne . W rezultacie cechy pokazujące związek między genotypem i fenotypem – inne niż funkcje trzustki – mogą nie być tak oczywiste, zwłaszcza cechy kliniczne, których nie dzielą dotknięci członkowie w tej samej rodzinie. Na przykład częstość występowania mekonium jelitowego wynosiła około 12% w naszej kohorcie, a tylko 30-procentowy związek tego objawu klinicznego występował w rodzinach26. Chociaż niedrożność mekonium była powiązana ze wszystkimi trzema grupami genotypów (.F508 / .F508, AF508 / other, i inne / inne), stwierdzono je wyłącznie u pacjentów z niewydolnością trzustki, ale nie było obowiązkowo wyrażone we wszystkich z nich. Tak więc, mania z niedrożnością jelitowa wydaje się być częścią fenotypu ciężkiego mukowiscydozy, co jest zgodne z naszą poprzednią hipotezą26, że inne czynniki genetyczne lub środowiskowe mogą być wymagane do rozwoju tego przejawu.
Niezależnie od możliwości, że dodatkowe czynniki mogą przyczynić się do ciężkości choroby, nasze dane sugerują, że istnieje korelacja między genotypem i fenotypem w mukowiscydozie. Najbardziej uderzającym tego przykładem jest związek między stanem trzustki a obecnością mutacji .F508. Po zidentyfikowaniu dodatkowych mutacji odpowiedzialnych za pozostałe chromosomy mukowiscydozy nasza obserwacja zostanie poszerzona o inne mutacje i cechy kliniczne. Ponadto zmienność czynności płuc we wszystkich badanych grupach wskazuje, że dodatkowe czynniki wpływają na nasilenie lub progresję choroby płuc. Dlatego informacje dotyczące zachorowalności i rokowania powinny być stosowane z ostrożnością w poradnictwie rodzin poszukujących diagnostyki prenatalnej lub wykrywania heterozygotycznego w mukowiscydozie.25 Równoległe badania w analizie mutacji i badaniach klinicznych powinny również dostarczyć ważnych informacji na temat patofizjologii i podstawowej wady tej choroby. Aby wykryć jakiekolwiek dalsze korelacje, wymagane będą jednak większe populacje pacjentów, ponieważ częstość występowania każdej z pozostałych mutacji może być niska i różnić się w zależności od położenia geograficznego.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Częściowo wsparte dotacją (DK-41980-01) z National Institutes of Health oraz dotacją kanadyjskiej fundacji Fibrosis Foundation. Dr Tsui jest naukowcem Kanadyjskiej Rady ds. Badań Medycznych i prowadzi Katedrę Sprzedaży Cystic Fibrosis Research w Instytucie Badawczym Szpitala dla Chorych Dzieci.
Jesteśmy wdzięczni Pani Louise Green, pani Sue Carpenter, pani Lynda Ellis, oraz cały personel Kliniki Cystic Fibrosis za pomoc w zebraniu danych klinicznych i uzyskaniu próbek do analizy genotypowej; dr Gordon Forstner i dr Manuel Buchwald za pomocne dyskusje; Pani Dara Kennedy, Pani Virginia del Castillo, Pani Lenny Chong i Pan Paul Wilford w celu uzyskania pomocy technicznej; oraz pani Jennifer Chay i pani Lorraine Charest za pomoc w przygotowaniu manuskryptu.
Author Affiliations
Z Zakładu Genetyki (BK, JR, DM, L.-CT) i Oddziałów Gastroenterologii (PD), Chorób Układu Oddechowego (EK, HL) i Cystic Fibrosis Research (MC), Instytutu Badawczego, Szpitala dla Chorych Dzieci , Toronto; oraz wydziały genetyki medycznej i biofizyki medycznej (L.-CT) i pediatrii (EK, HL, PD), University of Toronto, Toronto. Zwróć się z prośbą o przedruk do dr. Durie w Wydziale Gastroenterologii, Szpital dla Chorych Dzieci, 555 University Ave., Toronto, ON M5G 1X8, Kanada.

[patrz też: propranolol nerwica, xarelto zamienniki, złamanie kości łódeczkowatej ]