Relacja między genotypem a fenotypem w mukowiscydozie – analiza najbardziej powszechnej mutacji (F508) ad 6

Porównania poszczególnych grup wykazały, że pacjenci z wystarczalnością trzustki mieli konsekwentnie lepszą funkcję płuc niż pacjenci z niewydolnością trzustki. Pojedynczy pacjent z wystarczającą trzustką, który był homozygotyczny pod względem .F508 i przeszedł test funkcji płuc miał wartości podobne do tych u pacjentów z niewydolnością trzustki, którzy mieli ten genotyp. Było zbyt mało pacjentów w grupie innych / innych genotypów (6 pacjentów z niewydolnością trzustki i 15 z wystarczalnością trzustki), aby umożliwić ostateczne porównanie; jednak wartości P i rzeczywiste wartości funkcji płucnej były zgodne z wartościami w .F508 / innej grupie. Figura pokazuje dane dotyczące FEV1 dla poszczególnych pacjentów w grupach genotypowych, wraz z liniami regresji, które zastosowano do obliczenia skorygowanych wartości średnich dla funkcji płuc. Zmienność czynności płuc była znaczna w każdym wieku, ale wyraźne oddzielenie linii regresji u pacjentów z wystarczającą trzustką w dwóch grupach genotypów (.F508 / inne i inne / inne) wykazało stałe różnice między tymi grupami. Dwadzieścia jeden z 293 pacjentów zmarło w wieku od miesiąca do 27 lat. Rozdzielono je proporcjonalnie między trzy grupy genotypów i wszystkie miały niewydolność trzustki. Dane dotyczące funkcji płuc i dane antropometryczne przedstawione w tabelach 2 i 3 oraz na rycinie obejmują pomiary wykonane podczas ostatnich regularnych wizyt u tych pacjentów. Chociaż ich wartości mieściły się zasadniczo w niższych zakresach, ponowna analiza danych bez wartości dla tych 21 pacjentów dała podobne wyniki. Niektóre wartości P zostały zmienione, ale wszystkie znaczące różnice pozostały znaczące.
Dyskusja
Identyfikacja genu mukowiscydozy stała się przedmiotem badań próbujących wyjaśnić podstawowy defekt i patofizjologię choroby. Badanie to jest naszą pierwszą poważną próbą zrozumienia zróżnicowanych objawów w mukowiscydozie poprzez analizę genotypów pacjentów w odniesieniu do .F508, głównej mutacji, która powoduje chorobę. Stwierdziliśmy, że skrajna zmienność w nasileniu choroby jest częściowo odzwierciedlona przez różne genotypy mukowiscydozy (.F508 / .F508, .F508 / inne i inne / inne). Wcześniej donieśliśmy o znaczącym związku między genotypem a stanem trzustki12. Związek ten potwierdzono tutaj w większej populacji. Zdecydowana większość (99 procent) pacjentów homozygotycznych z powodu mutacji .F508 miała niewydolność trzustki w momencie rozpoznania lub później, podczas gdy druga grupa pacjentów z genotypem miała najmniej pacjentów z niewydolnością trzustki. Gdy pacjenci w każdej grupie genotypowej zostali podzieleni zgodnie z ich stanem funkcji trzustki, można było stwierdzić stałą różnicę w nasileniu choroby wśród trzech genotypów. We wszystkich trzech grupach genotypowych pacjenci z niewydolnością trzustki wykazywali bardziej nasiloną chorobę, co odzwierciedlał wcześniejszy wiek rozpoznania, wyższe stężenia chlorków potu w momencie diagnozy, gorsza choroba płuc i niższe percentyle masy ciała. Przeciwnie, pacjenci z wystarczającą trzustką, którzy nosili jedną kopię .F508 lub nie mieli łagodniejszej choroby, która była powszechnie rozpoznawana w starszym wieku z istotnie niższymi stężeniami diagnostycznymi chlorku potu; miały lepszą funkcję płucną po dostosowaniu do wieku i stanu odżywienia w każdym wieku.
Nie jest jasne, czy cięższe objawy związane z niewydolnością trzustki mogą wynikać z ogólnego niedożywienia u tych pacjentów, bezpośrednich konsekwencji wady podstawowej lub obu
[podobne: sccs zabrze, propranolol nerwica, thyrosan ]